Polly.

  Trzy artykuły opublikowane 22 marca ubiegłego roku w prestiżowym piśmie „Science”(5256/1996) zdaja się obalać obowiązujący od pół wieku dogmat o niedojrzałości immunologicznej noworodków ssaków. Twierdzenie takie, wylansowane w latach czterdziestych przez Petera Medawara, oparte było na eksperymentach, w których obce genetycznie  komórki wstrzyknięte noworodkom mysim, nie tylko nie zostały odrzucone, ale przeciwnie – wyzwoliły specyficzny stan tolerancji immunologicznej na resztę życia tych zwierząt. Dorosłe już myszy przyjmowały jak własne przeszczepy o tym samym typie genetycznym, co komórki podane im w okresie noworodkowym, odrzucały natomiast inne genetyczne typy tkanek. Za tym pierwszym doświadczeniem poszły następne, w których wykorzystywano wszelkie możliwe typy antygenów, także patogeny, jak bakterie czy wirusy. Z czasem pozwoliło to sformułować tezę, że noworodki nie mogą reagować na żadne obce antygeny, bo w tym właśnie okresie życia ich niedojrzały układ odpornościowy dopiero uczy się odróżniać to, co własne od tego, co obce. Ze względu na tę wyjątkowość okresu nowo-rodkowego nadano mu nazwę „specjalnego okna w ontogenezie”.

  Za badania nad tolerancją immunologiczną Peter Medawar wraz z Frankiem Burnetem otrzymali w 1960 roku Nagrodę Nobla. Od tej chwili tolerancja (w tym noworodkowa) stała się jednym z ważniejszych rozdziałów immunologicznego katechizmu, kładąc podwaliny rozwoju wielu szczegółowych dyscyplin, żeby wymienić najważniejszą – biologię transplantacyjną.

  Sygnały wskazujące na to, że wyniki niektórych prac eksperymentalnych niezupełnie pasują do teorii, pojawiały się w literaturze już od wielu lat. Sygnały te nie były jednak wystarczająco silne, by mogły podważyć teorię Noblistów. Autorzy opublikowanych w „Science” prac niezależnie od siebie i na różnych modelach doświadczalnych dowodzą, że noworodkowa tolerancja – zarówno obcych genetycznie tkanek, jak i wirusów oraz antygenów białkowych – nie jest faktem biologicznym, lecz efektem zależnym od warunków eksperymentalnych. Jeśli w eksperymencie stworzy się noworodkowi warunki zbliżone do naturalnych, to jego odpowiedź immunologiczna będzie równie skuteczna jak osobnika dorosłego.

  Polly Matzinger i John Ridge, oboje z Narodowego Instytutu Zdrowia w Bethesda oraz Ephraim J. Fuchs z Uniwersytetu Johna Hopkinsa w Baltimore udowodnili dwie rzeczy. Po pierwsze zdolność nauczenia się tolerancji immunologicznej nie jest przywilejem noworodków, mają ją w takim samym stopniu osobniki dorosłe. Po drugie reaktywność nie jest cechą dorosłych - noworodki reagują zupełnie prawidłowo, jeśli da im się szansę. Szansą tą, albo inaczej czynnikiem krytycznym jest rodzaj i liczba komórek prezentujących obcy antygen limfocytom – komórkom, które mają rozpocząć odpowiedź immunologiczną.

Matzinger i jej koledzy przeprowadzili doświadczenia na mysich samiczkach. Jako obcy dla nich wykorzystali męski antygen H-Y zamiast stosowanych zwykle tego typu doświadczenia antygenów zgodności tkankowej MHC (Major Histocompatibility Complex). Była to decyzja głęboko przemyślana, bowiem uczulanie na antygen H-Y jest trudne, za to uzyskanie tolerancji łatwe, a efekt mierzony ostatecznie in vitro (poza ustrojem) całkowicie zależy od reakcji, która zaszła in vivo (w organizmie zwierzęcia). Okazało się , że zdolność dorosłych myszy do wyeliminowania antygenu H-Y, którym były immunizowane jako noworodki, rozwija się bez przeszkód, gdy jest on prezentowany limfocytom T przez komórki dendrytyczne, określane jako „profesjonalistki” w tej dziedzinie. Jeśli jednak antygen prezentowany jest przez amatorów, konkretnie limfocyty B, zamiast stymulacji do zabijania intruzów, pojawia się tolerancja na nie. A właśnie limfocytów B używano w eksperymentach od czasów Medawara. 

  Badacze ci wykazali także, że noworodkowe limfocyty T są całkowicie funkcjonalnie dojrzałe, a do tolerancji można zmusić każdy limfocyt, i noworodkowy i od osobnika dorosłego, pod warunkiem, że przytłoczy się go wielką dawką obcego antygenu, uniemożliwiając tym samym dostęp do sygnałów stymulujących do walki. Po tym ustaleniu stało się jasne, dlaczego doświadczenia wskazujące na istnienie tolerancji noworodkowej do tej pory tak ładnie wychodziły. Po prostu używana w nich dawka immunizacyjna wielokrotnie przekraczała dawkę właściwa dla wyzwolenia reakcji obronnej u maluchów wyposażonych jedynie w niewielką liczbę zdolnych do odpowiedzi limfocytów T. Idąc za ciosem grupa Polly Matzinger wywołała stan tolerancji u dorosłych myszy, wystarczyło tylko w takim samym stopniu przedawkować obcy anty-gen, w jakim się to działo w doświadczeniach na noworodkach. 

  Odpowiedź immunologiczna zaczyna się w momencie zaprezentowania limfocytom T antygenu. Role prezenterek mogą odgrywać komórki dendrytyczne, limfocyty B, a także makrofagi. Rozpoznanie antygenu rozpoczynające łańcuch reakcji immunologicznych następuję wyłącznie wtedy, gdy jest on prezentowany w połączeniu z własnym antygenem zgodności tkankowej (HLA). Zatem komórka prezentująca, zdolna do wiązania obcego antygenu, musi mieć na swojej powierzchni antygeny zgodności tkankowej.

  Ostatnio okazało się, że wbrew utrwalonemu przekonaniu noworodki wcale nie są bezbronne wobec zagrożeń zewnętrznych, lecz tak jak dorośli potrafią atakować patogeny, pod warunkiem że są one prezentowane przez komórki dendrytyczne, a nie przez limfocyty B. Poza tym obcego antygenu nie może być zbyt dużo, ponieważ „zdusi” on odpowiedź immunologiczna.

  Do tego samego wniosku, tzn, że uzyskanie odpowiedzi immunologicznej lub jej brak zależy od dawki obcego antygenu, doszli także autorzy drugiej ze wspomnianych prac- Marcella Sarzotti, Deanna S. Robins i Paul M. Hoffman z Uniwersytetu Maryland w Baltimore. W ich doświadczeniu myszy szczepione były wirusem, prowadzącym do śmiertelnych zakażeń noworodków. I rzeczywiście, noworodki zainfekowane wysoką dawka wirusa zginęły. Te jednak, którym podano dawkę stosowną do liczby gotowych do walki limfocytów, przetrwały. Badania in vitro wykazały, że noworodkowy układ odpornościowy jest równie dobrze przygotowany do walki z wirusem, jak u osobników dorosłych, porażki zaś zdarzają się dlatego, że zbyt wysoka dawka antygenu aktywuje tę populację komórek odpornościowych i towarzyszących im inerleukin, która nie jest zdolna do rozwinięcia reakcji antywirusowej.

  Z innej strony atakują dogmat o immunologicznej niedojrzałości noworodków Thomas Forsthuber, Hualin C. Yip i Paul V. Lehmann z Case Western University w Cleveland. Prześledzili oni przemieszczanie się limfocytów w organizmie, a szczególnie w narządach limfatycznych. Mierzyli oni odpowiedź noworodkowych limfocytów w śledzionie i węzłach chłonnych po stymulacji antygenem białkowym o nazwie HEL (enzym występujący m.in. w kurzym jaju). Od dawna odpowiedź limfocytów w węzłach chłonnych uważana jest za miernik reakcji immunologicznej in vivo. Brak reakcji w węzłach oznacza, że układ odpornościowy nie reaguje, ponieważ nie może lub nie chce. Jeśli układ odpornościowy nie odpowiada na stymulację w sytuacji, w której powinien to robić, to znaczy, że toleruje podany antygen. Tak się wydawało dotychczas, ale praca Fosthubera sugeruje, że wcale tak nie jest. Limfocyty zdolne do walki z HEL znaleziono bowiem u immunizowanych noworodków, tyle że nie w węzłach chłonnych, a w śledzionie. Wcześniej nie było szans na przeprowadzenie takiego doświadczenia z przyczyn technicznych. Pomiar aktywności limfocytów śledziony jest możliwy dopiero od niedawna.

  Co z tego wszystkiego wynika? Immunolodzy sądzą, że ponownie trzeba będzie przemyśleć koncepcję, wedle której działanie układu odpornościowego opiera się na odróżnianiu tego, co swoje od tego, co obce. A jest to przecież fundament immunologii. Oczywiście należy się też spodziewać praktycznego wykorzystania prezentowanych odkryć, i to w wielu dziedzinach. Dla specjalistów od przeszczepów mogą stanowić inspirację w poszukiwaniu nowych, bezpiecznych i bardziej efektywnych dróg wyzwolenia tolerancji na prze-szczepy. Równie ważne są dla alergologów jako źródło możliwości w manipulowaniu reakcją nadwrażliwości, innymi słowy w uzyskaniu tolerancji na alergen. Badania te mogą tez doprowadzić do nowych rozwiązań w dziedzinie szczepionek, co byłoby niezwykle ważne, nie udało się bowiem dotąd uzyskać szczepionek przeciw wielu ciężkim chorobom infekcyjnym, np. AIDS.

  Kto wie, może fakt, że tuż po urodzeniu jesteśmy zdolni do prezentowania wszelkich typów odpowiedzi immunologicznej, uda się wykorzystać do przygotowania człowieka na wszystko, co może się w życiu przytrafić, z nowotworami, przeszczepami i chorobami metabolicznymi włącznie. Czysta fantazja? Teraz tak, ale za następne 50 lat być może wcale nie.

  Dr Małgorzata Humphrey-Murawska jest immunologiem, pracowała w Polskiej Akademii Nauk oraz na Uniwersytecie Groningen w Holandii. Obecnie zajmuje się popularyzacja nauki”.